多胺通过调节性T细胞功能特化调控适应性抗肿瘤免疫

   在癌症中，代谢改变和失控的肿瘤生长会改变营养物质的可利用性，进而影响抗肿瘤免疫反应。调节性T（Treg）细胞是具有免疫抑制特性的T细胞亚群，它们也能影响组织稳态和修复。然而，这些功能在分子机制上如何被控制，以及它们是否受肿瘤代谢的影响，尚不清楚。本研究揭示，肿瘤微环境中多胺的过量释放，会以蛋白激酶CK2（CK2）依赖的方式，引导Treg细胞向免疫抑制方向发生功能极化。剥夺多胺供应，或者在Treg细胞中通过基因或药物手段抑制CK2活性，能诱导Treg细胞产生组织修复特性。这些具有修复特性的Treg细胞协调了高效的抗肿瘤2型免疫反应，并协同组织修复机制，从而支持肿瘤的清除。这些发现表明，靶向调控Treg细胞的功能可作为癌症治疗的潜在途径。本文于2025年7月发表于《Immunity》，IF：26.3。

图形摘要

主要研究结果：

1.肿瘤产生的多胺调控适应性抗肿瘤免疫应答

   为评估肿瘤来源的代谢物，研究人员给野生型（WT）小鼠皮下（s.c.）注射了B16.F10黑色素瘤（B16.F10）细胞或MC38结肠腺癌（MC38）细胞。当肿瘤生长至约200 mm³时进行切除，并用PBS冲洗以收集间质液进行定量质谱分析。分析显示肿瘤微环境（TME）中存在多种丰富的代谢物，其中腐胺、精胺和亚精胺的水平与健康皮肤相比显著升高（图1A）。与此一致的是，荷瘤小鼠血清多胺浓度的升高与人类患者的发现相呼应，表明肿瘤来源的多胺释放增强（图1B）。为进一步评估其与人类肿瘤的相关性，研究人员分析了癌症基因组图谱（TCGA）的数据，结果显示肿瘤组织中多胺合成代谢酶的表达升高。此外，促进多胺合成的酶（ODC1、SRM、SMS、AZIN1和AMD1）的高表达与较差的生存率相关，而分解代谢酶（SAT1、PAOX、SMOX和OAZ1–3）表达升高则预示着较好的预。鉴于研究人员关注多胺驱动的适应性免疫抑制，他们选择了低免疫原性且生长迅速的B16.F10黑色素瘤模型。

图1 肿瘤来源的多胺抑制抗肿瘤2型免疫

   鉴于多胺作为癌症诊断生物标志物的作用，研究人员探究了肿瘤微环境（TME）中升高的间质多胺水平如何影响肿瘤进展。虽然多胺生物合成限速酶ODC1的完全种系缺失在体外会导致B16.F10细胞死亡，但研究人员转而使用二氟甲基鸟氨酸（DFMO）或小干扰RNA（siRNA）抑制ODC1，以研究肿瘤来源的多胺在免疫应答中的作用。在将B16.F10细胞皮下（s.c.）接种到C57BL/6J野生型（WT）小鼠体内之前，先用DFMO处理或用靶向Odc1的siRNA转染。使用DFMO抑制ODC1降低了细胞内亚精胺和精胺的水平，并导致精氨酸（ODC1底物L-鸟氨酸的前体）的积累（图1C）。这种代谢阻断导致体内肿瘤生长减少（图1D），表明可能对肿瘤细胞增殖、抗肿瘤免疫或两者都有直接影响。同样，使用siRNA沉默Odc1减少了多胺产生并限制了肿瘤进展。对肿瘤浸润CD4+ T细胞的分析显示，ODC1抑制后出现了偏向TH2的免疫应答，表现为GATA3+和白介素（IL）-4+细胞增加，而干扰素（IFN）-γ+细胞数量不变（图1E–1G），提示多胺抑制2型免疫。为评估TME中多胺剥夺如何影响调控2型免疫的Treg细胞，研究人员分析了经DFMO处理或ODC1沉默的肿瘤及其各自对照组中肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）内表达免疫球蛋白样转录物（ILT）3的Treg细胞。抑制多胺合成后，TME中无法抑制2型免疫的ILT3+ Treg细胞亚群增加（图1H）。ILT3+ Treg细胞的发育及其促TH2功能依赖于CK2β，后者调控全酶组装和激酶活性。在体外，多胺结合到CK2β的苏氨酸72位点（位于催化口袋附近含谷氨酸的三肽E60/61/63旁），这种结合诱导构象变化，增强底物进入和CK2磷酸化活性。为证实他们的发现，研究人员使用SwissDock进行了分子对接，并用Chimera可视化预测的多胺与CK2β的结合，确定酸性凹槽为主要结合位点，证实了Leroy等人的发现。为评估多胺在调控Treg细胞CK2活性中的作用，研究人员用ODC1抑制剂DFMO或外源性亚精胺培养野生型Treg细胞。DFMO降低了CK2全酶活性，而亚精胺则增强了该活性（图1I），表明存在特定的调控机制。此外，DFMO处理增加了Treg细胞上ILT3的表达，这种效应可被亚精胺逆转。在CK2β缺陷的Treg细胞中则不存在这种调控（图1J），证实多胺介导的ILT3表达调控依赖于CK2β活性。

2. Treg细胞特异性CK2β缺失促进高效抗肿瘤免疫

   为明确CK2β在多胺调控的Treg细胞活性中的功能相关性，研究人员使用了Csnk2bTreg−/−小鼠（Csnk2bfl/flFoxp3-IRES-Cre），该小鼠在FOXP3+ Treg细胞中特异性缺失CK2β。这些小鼠出生符合孟德尔比率，表型正常，胸腺Treg细胞的发育、稳态和多胺合成均未改变。CK2β缺失显著降低了Treg细胞中CK2全酶的活性。为评估这是否影响细胞适应性，研究人员使用等量的CD90.2+ Csnk2bTreg−/−和CD90.1+ 野生型（WT）骨髓构建了混合骨髓嵌合体。移植后8周，两组Treg细胞在外周淋巴结中的比例相当，表明尽管缺失CK2β，其竞争适应性仍得以保留。

   在排除了CK2β缺失对Treg细胞适应性的影响后，研究人员给小鼠皮下接种B16.F10细胞，观察到与同窝对照小鼠（Csnk2bfl/fl）相比，Csnk2bTreg−/−小鼠的肿瘤生长显著减缓（图2A）。肿瘤生长减缓伴随着TME中CD45+免疫细胞浸润增强（图2B），表明抗肿瘤反应更强。为在单细胞水平评估抗肿瘤免疫反应，我们量化了TIL中细胞毒性CD8+ T细胞（CTL）的百分比和数量。该分析显示CTL的百分比和数量均增加（图2C和2D），表明肿瘤细胞杀伤能力增强。在Csnk2bTreg−/−小鼠的肿瘤浸润CTL中，研究人员发现多功能CTL增多，表现为KLRG1表达增加（图2E）、IFN-γ和肿瘤坏死因子α（TNF-α）共表达增加（图2F），以及PD-1+LAG-3+CD8+ T细胞百分比降低（图2G）。CK2β缺陷的Treg细胞上程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的表达也下调。对TME中αβ T细胞的单细胞RNA测序（scRNA-seq）显示，与对照组相比，Csnk2bTreg−/−小鼠的CTL中细胞毒性相关基因的表达更高（图2H）。与这些发现一致，研究人员观察到CD4+FOXP3−效应T细胞（Tconv细胞）的百分比和数量均增加（图2I和2J）。

图2 Treg细胞特异性CK2β缺失促进高效抗肿瘤免疫

   为分析这种强烈的抗肿瘤免疫反应是否源于CK2β缺陷的Treg细胞抑制功能受损，研究人员检测了与Treg细胞抑制功能相关分子的表达。该分析显示CTLA-4、颗粒酶B（GrzB）、CD39和CD73的表达未改变，而白介素-10（IL-10）和转化生长因子β（TGF-β）的表达略有增强，提示其抑制特性未发生改变。为在功能上检测CK2β缺陷的Treg细胞的抑制特性，研究人员从Csnk2bTreg−/−和Csnk2bfl/fl小鼠中分离出Treg细胞，并将其与从C57BL/6J野生型（WT）小鼠分离的初始CTL和CD11c+树突状细胞（DC）共培养。这些分析表明，在体外，CK2β缺陷和CK2β正常的Treg细胞抑制CTL增殖和IFN-γ产生的能力相当。同样，与CK2β正常的Treg细胞相比，CK2β缺陷的Treg细胞抑制TH1细胞产生IFN-γ的能力也相同。为在体内检测CK2β缺陷的Treg细胞的抑制能力，研究人员采用了T细胞驱动的结肠炎模型。他们观察到，野生型和CK2β缺陷的Treg细胞在抑制由初始CD62LhighCD44−CD4+ T细胞过继转移至Rag1缺陷宿主小鼠诱导的结肠炎方面具有同等的抑制能力，这体现在它们均能预防炎症依赖性体重减轻。

   总之，这些发现清楚地表明，Treg细胞中多胺依赖的CK2激活会损害高效的适应性抗肿瘤免疫。

3.ILT3+ Treg细胞协调高效的2型抗肿瘤免疫应答

   为评估Treg细胞中CK2β在多胺依赖性抑制抗肿瘤2型免疫应答中的作用，研究人员分析了Csnk2bTreg−/−和Csnk2bfl/fl小鼠肿瘤微环境（TME）中CD4+ T细胞区室的细胞组成。为此，研究人员给Csnk2bTreg−/−和Csnk2bfl/fl小鼠接种B16.F10细胞，并在接种后第21天手术切除肿瘤。随后分离Tconv细胞进行RNA测序（RNA-seq）全转录组分析。差异表达基因（DEG）分析显示，在肿瘤浸润的Tconv细胞中，与TH2表型相关的基因表达显著增强（图3A）。为在细胞水平上证实这些发现，研究人员通过多色流式细胞术分析了Csnk2bTreg−/−和Csnk2bfl/fl小鼠TME中TH2细胞的存在。该分析显示表达GATA3、IL-4、IL-5和IL-13的TH2细胞百分比显著增加，支持了肿瘤浸润Tconv细胞RNA-seq获得的结果（图3B）。

图3 Treg细胞中Csnk2b的缺失导致抗肿瘤2型免疫

   为评估荷瘤Csnk2bTreg−/−小鼠肿瘤微环境（TME）中Tconv细胞全转录组差异对抗肿瘤免疫的相关性，研究人员对Csnk2bTreg−/−小鼠肿瘤浸润Tconv细胞中高表达的差异基因（DEG）进行了生物信息学分析。为评估临床意义，研究人员使用TCGA数据将这些基因与黑色素瘤患者预后进行关联分析。基于在TCGA皮肤黑色素瘤（SKCM）数据集中的表达，通过Gene Expression Profiling Interactive Analysis (GEPIA) 2生成一个基因特征集并进行生存分析。这些分析表明，在荷瘤Csnk2bTreg−/−小鼠TME的Tconv细胞中观察到的转录组变化与黑色素瘤患者生存率的提高显著相关（图3C）。这些发现提示，Treg细胞中CK2β的缺失及随之增强的TH2驱动的抗肿瘤免疫应答可能具有跨物种相关性。

   为理解这种适应性2型免疫的成因，研究人员对TME中的抗原提呈细胞进行了基于流式细胞术的分析。分析显示TME中表达干扰素调节因子4（IRF4）和程序性细胞死亡1配体2（PD-L2）的树突状细胞（DC）亚群比例增加（图3D），该亚群支持TH2细胞分化。为理解TME中增强的2型免疫应答发展对髓系抗肿瘤免疫反应的影响，研究人员通过多色流式细胞术分析了粒细胞。研究人员观察到嗜酸性粒细胞在TME中的显著浸润（图3E），这可能是对TH2细胞来源的IL-5和IL-13的反应。

   为理解观察到的增强的2型免疫和嗜酸性粒细胞募集的作用，研究人员通过注射α-唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（SIGLEC）-F抗体在体内清除嗜酸性粒细胞。流式细胞术分析和基于t分布随机邻域嵌入（tSNE）的可视化显示，α-SIGLEC-F处理后嗜酸性粒细胞几乎完全消失。此外，在Csnk2bTreg−/−小鼠中清除嗜酸性粒细胞导致抗肿瘤免疫受损（图3F）以及TME中CTL百分比降低（图3G），进一步削弱了有效的抗肿瘤免疫。

4.抗肿瘤2型免疫可防止CTL耗竭

   当前的癌症免疫疗法，包括免疫检查点阻断，主要集中于增强1型免疫以根除癌细胞。虽然这些方法已取得临床成功，但如何防止CTL耗竭（即癌症反应性T细胞失去功能并无法控制肿瘤生长）仍知之甚少。为理解Treg细胞调控的2型免疫应答如何控制Csnk2bTreg−/−小鼠肿瘤中CTL的多功能性，研究人员根据Satpathy及其同事的方法建立了一个慢性体外耗竭模型。刺激后收集细胞，并通过分析PD-1、T细胞免疫球蛋白及粘蛋白结构域蛋白-3（TIM-3）、IFN-γ、TNF和GrzB的表达来测量耗竭程度。Csnk2bTreg−/−小鼠肿瘤浸润CD4+ Tconv细胞中IL-4的产量显著增加（图3B），促使研究人员在该体外系统中测试外源性IL-4的作用。加入IL-4联合慢性刺激导致CTL活力增强（图3H）、表达PD-1和TIM-3的双阳性细胞减少（图3I）、IFN-γ和GrzB表达增强，而TNF表达不受影响（图3J）。这些数据强烈表明，IL-4浓度的升高能够防止Csnk2bTreg−/−小鼠肿瘤中CTL的耗竭。

5.蛋白激酶CK2调控Treg细胞的组织修复程序

   接下来，研究人员试图理解Treg细胞中CK2β的缺失、ILT3+ Treg细胞的发育以及2型抗肿瘤免疫应答的诱导之间的关系。因此，研究人员通过多色流式细胞术检测了Csnk2bTreg−/−和Csnk2bfl/fl小鼠肿瘤中的ILT3+ Treg细胞。分析显示，Csnk2bTreg−/−小鼠肿瘤浸润ILT3+ Treg细胞的百分比（图4A）和绝对数量（图4B）均显著增加。这些发现促使研究人员探究多胺导向的Treg细胞CK2活性的信号转导通路。为此，研究人员在CK2β缺陷和CK2β正常的Treg细胞中进行了激酶组学分析。分析表明这对CK2的多个下游通路有强烈影响，包括Lyn（图4C），Lyn是组织驻留Treg细胞（tisTreg细胞）发育和功能所必需的激酶。CK2被证明可调节过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的核输出，PPARγ是一种与Treg细胞组织驻留相关的转录因子。为分析CK2β缺陷的Treg细胞中CK2活性降低与PPARγ及ILT3表达之间的相关性，研究人员检测了PPARγ缺陷的Treg细胞中ILT3的表达。该分析显示编码ILT3的基因Lilrb4a的mRNA表达显著降低。为确定ILT3+ Treg细胞与tisTreg细胞之间的关系，研究人员基于Feuerer等人的数据（图4D），对C57BL/6J小鼠的ILT3+和ILT3− Treg细胞进行了RNA测序（RNA-seq），并比较了它们与tisTreg细胞相关基因的表达。这些比较分析表明，ILT3+ Treg细胞与从皮肤分离的tisTreg细胞在整体转录水平上几乎完全一致。为确认ILT3是tisTreg细胞的表面标志物，研究人员通过多色流式细胞术分析了肿瘤浸润ILT3−和ILT3+ Treg细胞上ST2、KLRG1和GATA3的表达。分析显示ILT3+ Treg细胞中ST2、KLRG1和GATA3的阳性比例更高。此外，双调蛋白（AREG）和Vegfa在ILT3+ Treg细胞中的表达显著增强，提示组织修复特性，尤其是在这些细胞中。

图4 CK2β缺陷的Treg细胞表现出组织修复Treg细胞的显著特征

   为分析肿瘤浸润的CK2β缺陷Treg细胞中的tisTreg细胞特征，研究人员进行了流式细胞术分析，以评估从Csnk2bTreg−/−和Csnk2bfl/fl小鼠TME分离的Treg细胞上ST2、KLRG1、GATA3和CD103的表达。分析显示，除ILT3外，CK2β缺陷的Treg细胞上ST2、KLRG1、GATA3和CD103也呈高表达（图4E）。

   为研究CK2β缺失对组织修复特性的影响，研究人员从Csnk2bTreg−/−和Csnk2bfl/fl小鼠分离Treg细胞，并刺激这些细胞72小时以允许伤口愈合因子分泌。基于ELISA的检测显示，CK2β缺陷的Treg细胞产生的tisTreg细胞效应分子AREG和血管内皮生长因子（VEGF）显著增强（图4F）。为分析组织修复功能，收集无细胞上清液，并在3T3小鼠成纤维细胞的伤口愈合实验中进行评估。来自CK2β缺陷Treg细胞的上清液比对照组更快地闭合细胞间隙，表明其组织修复特性增强（图4G）。为在全基因组水平理解CK2β在tisTreg细胞发育中的作用，研究人员分离了Csnk2bTreg−/−和Csnk2bfl/fl小鼠的Treg细胞，使用αCD3和αCD28联合刺激72小时，并进行了批量RNA测序（RNA-seq）。该分析显示与tisTreg细胞表型相关的基因表达显著增强，包括Il1rl1、Klrg1、Itgae、Gata3、Areg和Batf（图4H）。

   总之，这些结果表明，Treg细胞中多胺驱动的蛋白激酶CK2活性稳定了其抑制特性并阻碍了组织修复功能。

6.多胺调控激酶CK2调节的Treg细胞组织修复特性

   为全面了解多胺剥夺及伴随的CK2活性降低所诱导的变化，研究人员在存在和不存在DFMO的情况下对Treg细胞进行了批量RNA测序（RNA-seq）分析。使用磁珠从C57BL/6J小鼠脾细胞分离Treg细胞，随后在无多胺培养基中培养，添加或不添加DFMO以抑制内源性多胺合成。

   分析显示与tisTreg细胞修复特性相关的基因表达增强。特别观察到，多胺剥夺后，Klrg1、Il1r1、Areg和Lilrb4a基因的表达相对较强（图5A）。此外，对这些细胞培养上清液的分析显示AREG产量显著，进一步强调了多胺剥夺对tisTreg细胞功能的诱导作用（图5B）。

图5 多胺调节Treg细胞的组织修复能力

   为证实多胺调控ILT3+ Treg细胞的发育，研究人员从Csnk2bTreg−/−和Csnk2bfl/fl小鼠的脾细胞中分离Treg细胞，并在存在或不存在DFMO的条件下刺激细胞后进行批量RNA测序（RNA-seq）。这些分析证实，多胺剥夺以及CK2β缺失均导致与tisTreg细胞表型相关基因的表达，并证明在501个多胺依赖性上调基因中，有283个基因的表达依赖于CK2β。

   为在蛋白水平进一步证实这一结果，研究人员进行了流式细胞术分析，检测在添加或不添加DFMO的无多胺培养基中培养细胞后tisTreg细胞标志物ST2、KLRG1、GATA3和CD103的表达。该分析通过流式细胞术证实，在多胺剥夺条件下，这些tisTreg细胞标志物的表达增强（图5C）。仅在CK2β存在的情况下，单独的多胺剥夺就显著增加了所有检测的tisTreg细胞标志物的表达。该结果进一步证实，多胺剥夺以CK2β依赖的方式在ILT3+ Treg细胞的发育中起着核心作用。

   为理解tisTreg细胞协调的组织修复程序在肿瘤微环境（TME）中的作用，研究人员通过免疫组织化学分析了TME的血管化情况。伴随Csnk2bTreg−/−小鼠TME中ILT3+ Treg细胞数量的增加，肿瘤显示出CD31+血管形成增强（图5D），这可能有助于减少缺氧、改善营养供应并促进代谢副产物的清除。为检测这些肿瘤中的缺氧情况，研究人员进一步染色了B淋巴细胞诱导成熟蛋白-1（BLIMP-1）转录因子，其表达受缺氧诱导因子1-α（HIF1α）调控并在缺氧条件下增加36。与Csnk2bfl/fl小鼠的肿瘤相比，Csnk2bTreg−/−小鼠肿瘤中BLIMP-1的表达显著降低（图5E），表明缺氧程度减轻。为从空间角度理解增强的血管化的影响，我们进行了肿瘤切片的空间转录组学分析。与在Csnk2bfl/fl小鼠中生长的肿瘤相比，在Csnk2bTreg−/−小鼠的肿瘤中，Arg1（已知在肿瘤相关巨噬细胞中受缺氧依赖性HIF活性调控37）的表达显著降低（图5F，上图）。通过聚类和分类，我们发现代表肿瘤相关巨噬细胞的簇5在Csnk2bfl/fl小鼠的肿瘤中高表达Arg1，但在Csnk2bTreg−/−小鼠的肿瘤中不表达，这支持CK2β缺陷的Treg细胞的组织修复特性有助于协调血管形成和减少缺氧（图5F，下图）。

   总之，ILT3+ Treg细胞驱动的组织修复功能可能是Csnk2bTreg−/−小鼠中血管形成增强、缺氧减少和强烈抗肿瘤免疫反应的原因。

7.多胺代谢是基于Treg细胞的肿瘤治疗的潜在靶点

   多胺转运蛋白抑制剂AMXT 1501和ODC1抑制剂DFMO的联合治疗目前正在临床试验中进行测试。为理解该治疗方法对治疗肿瘤TME中Treg细胞表型和功能的影响，研究人员给Csnk2bTreg−/−和Csnk2bfl/fl小鼠接种B16.F10细胞，并口服DFMO联合瘤周皮下注射AMXT 1501。研究人员测量了肿瘤生长情况，并通过多色流式细胞术分析了TME中Treg细胞的表型。联合治疗对Csnk2bTreg−/−小鼠的肿瘤生长没有影响，但显著减缓了Csnk2bfl/fl小鼠的肿瘤生长，使其生长速度与治疗和未治疗的Csnk2bTreg−/−小鼠中观察到的减缓生长相当（图6A）。此外，该治疗对TME中总的Treg细胞没有影响（图6B），但显著增强了ILT3+ Treg细胞的发育，表现为百分比（图6C）和绝对数量的增加，达到与Csnk2bTreg−/−小鼠相当的水平。同时，该治疗导致了增强的2型抗肿瘤免疫，表现为表达GATA3-（图6D）、IL-4-（图6E）和IL-13-（图6F）的肿瘤浸润Tconv细胞的百分比和绝对数量增加，而表达IFN-γ的Tconv细胞百分比未改变（图6G）。总之，这些结果表明，肿瘤来源的多胺控制ILT3+ Treg细胞的发育，并且多胺剥夺在体内以ILT3+ Treg细胞和CK2β依赖的方式诱导有效的2型抗肿瘤免疫。

图6 肿瘤来源的多胺改变肿瘤内Treg细胞表型，阻碍有效的抗肿瘤反应

8. ILT3+ Treg细胞和2型抗肿瘤免疫反应对黑色素瘤患者有益

   为理解Treg细胞中CK2表达降低或LILRB4（编码ILT3的基因）表达升高是否与黑色素瘤患者的生存获益相关，研究人员利用TCGA数据进行了生物信息学分析。与研究人员的临床前模型数据一致，肿瘤活检组织中CSNK2B表达降低联合Treg细胞转录组特征（低CSNK2B表达/高Treg细胞），以及LILRB4表达升高联合Treg细胞转录组特征（高LILRB4表达/高Treg细胞），均与黑色素瘤患者的生存期延长显著相关（图7A和7B）。同样，CSNK2B表达降低以及TH2细胞主转录因子GATA3或嗜酸性粒细胞强表达分子SIGLEC8的表达升高也与生存期延长相关。此外，肿瘤活检中ILT3的表达与GATA3和SIGLEC8的表达呈正相关。为理解Treg细胞中CK2β的作用以及ILT3+ Treg细胞在患者肿瘤中的作用，我们从RNA-seq分析中提取了这些细胞的特异性基因特征集（Areg, Batf, Ccr8, Cd44, Gata3, Gzmb, Il10, Il1rl1, Irf4, Itgae, Klrg1, and Lilrb4a），并将该转录组特征用于TCGA数据集的生存率分析。这些分析表明，该Treg细胞转录组特征表达增强导致生存率提高。因此，这些分析支持ILT3+ Treg细胞在协调人类中有效的TH2细胞驱动的2型抗肿瘤免疫方面发挥重要作用。

图7 Csnk2b的缺失或药理学CK2抑制重编程肿瘤浸润性Treg细胞，并与黑色素瘤生长抑制和患者生存期延长相关

   最后，为测试所发现通路治疗黑色素瘤的治疗潜力，研究人员给Csnk2bTreg−/−和Csnk2bfl/fl小鼠皮下接种B16.F10细胞。在接种后第7天触及肿瘤时，研究人员以10 mg/kg体重的剂量皮下注射CK2抑制剂（2-二甲氨基-4,5,6,7-四溴-1H-苯并咪唑；DMAT），并监测随后的肿瘤生长。该治疗对TH2细胞本身的分化没有影响，对CTL也没有激活作用，但导致Csnk2bfl/fl小鼠的肿瘤生长受到强烈抑制，其抑制程度与治疗或未治疗的Csnk2bTreg−/−小鼠中观察到的相当（图7C）。多色流式细胞术显示，DMAT治疗后肿瘤生长显著减缓的同时，TME中ILT3+ Treg细胞的百分比增加（图7D）。对经DMAT处理和未处理的CK2β缺陷Treg细胞转录组的比较分析几乎没有发现差异表达基因（DEG），表明所用浓度的DMAT对CK2的抑制具有特异性（数据未显示）。

   总之，这些结果证明了多胺导向的CK2活性对于ILT3+ Treg细胞的发育和功能至关重要，这些细胞协调有效的2型抗肿瘤免疫并维持免疫稳态。

结论

   研究揭示了多胺调节Treg细胞中的CK2活性，对其表型和功能（平衡肿瘤免疫控制和免疫耐受）具有显著影响。CSNK2B低表达或LILRB4高表达患者生存期的改善支持了ILT3+ Treg细胞在人类黑色素瘤中的有益作用。因此，研究人员提出ILT3+/ILT3−FOXP3+ Treg细胞比率作为比总FOXP3+ Treg细胞数量更具信息量的预后标志物。这是否适用于所有肿瘤类型仍有待确定。重要的是，研究数据支持了靶向多胺合成或功能联合免疫检查点抑制剂（ICIs）的理论基础，因为ICIs依赖于有效的CTL反应。调节多胺驱动的免疫抑制微环境可以增强ICI疗法在黑色素瘤及其他癌症中的疗效。

参考文献

Bündgen et al., Polyamines regulate adaptive antitumor immunity by functional specialization of regulatory T cells, Immunity (2025), .immuni.2025.07.007