FBXO31介导的OGT泛素化维持O-GlcNAcylation稳态以抑制子宫内膜恶性肿瘤
蛋白质O-GlcNAc糖基化是一种与细胞代谢可塑性密切相关的翻译后修饰。在包括子宫内膜癌（EC）在内的多种癌症中均观察到异常的O-GlcNAc糖基化现象。然而，关于EC中O-GlcNAc糖基化稳态失调的临床特征及其分子机制研究仍不完善。本研究通过包含219例肿瘤组织的中国患者队列分析发现，O-GlcNAc糖基化水平与EC组织学分级呈正相关，该结果在癌症基因组图谱（TCGA）数据集中得到验证。在患者来源的子宫内膜上皮类器官中，提高O-GlcNAc糖基化水平可促进增殖和干细胞样特性，而降低O-GlcNAc糖基化则会抑制子宫内膜癌类器官的生长。CRISPR筛选和生化分析表明，肿瘤抑制因子FBXO31通过泛素化修饰O-GlcNAc转移酶OGT来调控EC中的O-GlcNAc糖基化稳态。下调O-GlcNAc糖基化可有效抑制小鼠模型中EC肿瘤的形成。本研究系统论证了O-GlcNAc糖基化可作为晚期低分化EC病例的分层标志物和治疗靶点。该研究于2025年2月发表在《Nature Communications》，IF：14.7。
技术路线：
主要研究结果：
1.子宫内膜癌中O-GlcNAc糖基化水平升高与组织学分级及不良预后呈正相关
为探究EC组织中O-GlcNAc糖基化的整体水平，我们采用上海芯超生物科技有限公司提供的EC组织芯片（包含23例癌旁和31例癌变子宫内膜标本），使用抗O-GlcNAc单克隆抗体RL2（该抗体以大鼠肝细胞核孔复合体-核纤层组分为免疫原制备，已通过多种应用场景验证其跨物种检测O-GlcNAc糖基化的广泛适用性24,27–34）以及OGT、OGA抗体进行免疫组化分析（图1a）。结果显示，相较于对照组，EC组织上皮细胞中O-GlcNAc糖基化水平和OGT表达量均显著升高（图1b-e），这与既往研究结论一致24。然而，OGA在癌旁与癌变子宫内膜组织中的表达未见显著差异。
为深入探究O-GlcNAc糖基化水平与子宫内膜癌临床特征的关系，我们将研究队列扩展至中南大学湘雅医院妇科接受子宫切除术的219例EC患者（图1a）。对石蜡包埋的EC组织切片进行免疫组化分析，通过RL2抗体染色半定量评估各样本O-GlcNAc糖基化水平并进行患者分组。具体而言，由两名独立评估人员根据阳性染色肿瘤细胞比例（评分0-4分：0=阴性；1=1-25%；2=26-50%；3=51-75%；4=76-100%）和染色强度（评分0-3分：0=阴性；1=弱；2=中等；3=强）进行量化评分，并经病理学家复核确认。最终以比例评分与强度评分的乘积作为各样本的免疫组化总分35-37。根据IHC评分将患者分为高O-GlcNAc糖基化组（High-RL2：8-12分）和低O-GlcNAc糖基化组（Low-RL2：0-6分）。这种高低分组状态与EC组织学分级、FIGO分期及远处转移显著相关（附表1）。值得注意的是，组织学分级更高的EC患者组织中O-GlcNAc糖基化水平显著升高（图1f），且G3级患者中高O-GlcNAc糖基化病例明显富集（图1g）。进一步统计分析显示，O-GlcNAc糖基化水平与肿瘤组织学分级（Goodman-Kruskal gamma统计量p≤0.0001；双侧gamma-knife γ=0.473）及远处转移（Goodman-Kruskal gamma统计量p=0.003；双侧gamma-knife γ=1）均呈正相关。Kaplan-Meier分析表明，高O-GlcNAc糖基化组患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均显著短于低O-GlcNAc糖基化组（图1h,i）。单因素分析显示O-GlcNAc糖基化水平与年龄、FIGO分期、肌层浸润深度均为PFS的显著相关因素。后续对所有显著性变量（p<0.05）进行多因素Cox回归分析，最终确定O-GlcNAc糖基化水平与年龄是EC患者临床结局的独立预测因子（附表2）。
图1.子宫内膜癌中O-GlcNAc糖基化水平升高与组织学分级及不良预后呈正相关
2.基于TCGA子宫内膜癌数据集计算的虚拟O-GlcNAc指数与肿瘤组织学分级及生存期相关
为验证本研究中发现的关联性，我们利用TCGA UCEC数据集进行验证分析。仅基于OGT或OGA表达的总体生存期（OS）Kaplan-Meier分析未显示统计学差异，提示单纯OGT或OGA的mRNA丰度不足以反映O-GlcNAc糖基化水平，EC中OGT蛋白量可能受翻译或翻译后调控。为更准确评估O-GlcNAc糖基化水平，我们根据RL2免疫组化评分选取40例高O-GlcNAc糖基化和15例低O-GlcNAc糖基化冷冻EC样本进行RNA测序。基因集富集分析（GSEA）显示，高O-GlcNAc糖基化组中上皮-间质转化（EMT）和血管生成相关基因显著富集。进一步计算各基因转录水平与O-GlcNAc糖基化免疫组化评分的Pearson相关系数（r），筛选r>0.3的前1000个基因构成O-GlcNAc糖基化相关基因集。基因本体（GO）分析表明这些基因在纤毛相关生物过程中高度富集，该结果与O-GlcNAc糖基化水平与EC组织学分级的关联性一致，因为多纤毛形成是子宫内膜上皮细胞分化的标志。
我们随后基于该基因集表达矩阵，采用R语言机器学习算法构建数学模型，计算TCGA UCEC队列中每个样本的虚拟O-GlcNAc指数。TCGA数据集中计算的O-GlcNAc指数与组织学分级和FIGO分期显著相关（图2a），这巩固了本EC队列的观察结果。晚期G3级患者组的O-GlcNAc指数显著高于G1或G2级组（图2b）；同样，FIGO II-IV期患者的指数也较I期患者显著升高（图2c）。值得注意的是，分析O-GlcNAc指数与EC分子分型的关系发现，在所有EC病例中临床预后最差的拷贝数高型患者39，其O-GlcNAc指数显著高于其他分子亚型（图2d）。该指数还随年龄增长而升高，而年龄是EC患者临床结局的独立预测因子（图2e）。我们进一步以O-GlcNAc指数中位值为界，将TCGA队列中的EC患者分为高/低O-GlcNAc糖基化组，高O-GlcNAc糖基化组患者的无进展间期（PFI）和总生存期（OS）均显著缩短（图2f,g）。综上所述，无论是在本研究的EC患者队列还是TCGA UCEC数据集中，子宫内膜癌组织中升高的O-GlcNAc糖基化水平均与更晚期的组织学分级及更差的临床预后显著相关。
图2.基于TCGA子宫内膜癌数据集计算的虚拟O-GlcNAc指数与肿瘤组织学分级及生存期相关
3.抑制OGA升高O-GlcNAc糖基化促进非癌性子宫内膜上皮类器官增殖与干性
已有小分子抑制剂可调控O-GlcNAc循环酶OGT和OGA活性，被广泛用于体外和体内研究O-GlcNAc糖基化功能42-52。我们使用OGA抑制剂Thiamet-G（TMG）处理EE-Os以提升细胞O-GlcNAc糖基化水平（图3a,b）。TMG处理增强了EE-Os的集落形成能力和类器官生长（图3c,d），并增加每个EE-O中有丝分裂细胞数量（图3e,f）。乙酰化α-微管蛋白（Ac-tubulin）和PAEP分别是子宫内膜多纤毛上皮细胞和分泌细胞的分化标志物41。TMG处理导致PAEP阳性细胞和Ac-tubulin标记的多纤毛细胞数量减少（图3g,h），提示O-GlcNAc糖基化水平升高引起EE-Os中子宫内膜细胞去分化。我们进一步检测了子宫内膜干性标志物（SSEA-1、SOX9、ALDH1、OCT4、CD133和SOX2）表达水平。与PAEP mRNA水平下降相反，所有干性标志物表达均上调（图3i）。鉴于GSEA提示高O-GlcNAc糖基化可能促进EMT和血管生成，我们还检测了TMG处理EE-Os中这两个过程相关基因的表达。上皮标志物E-cadherin和ZO-1表达无变化，但6个间质标志物中的FN-1、Snail1、TWIST2和MMP1表达升高；血管生成相关基因中，PDGFA和VEGFC表达上调，其余基因表达未变或下调。这些发现表明，O-GlcNAc糖基化升高可促进子宫内膜上皮细胞去分化，并不同程度地增强其EMT和血管生成能力。为深入解析TMG处理对EE-Os中不同细胞亚型的影响，我们对对照组和TMG处理的EE-Os进行单细胞RNA测序分析（图3j）。根据已知标志物的特异性表达38,53，细胞被聚类分为六种主要亚型：前纤毛细胞型、纤毛细胞型、干细胞型、增殖型、O-GlcNAc相关干样细胞型和炎症型。值得注意的是，我们发现了一种O-GlcNAc相关干样细胞亚型，该亚型细胞表现出激活的干细胞多能性调控信号通路及O-聚糖生物合成通路。TMG处理导致EE-Os中纤毛和前纤毛细胞亚型比例显著降低，同时增殖型和O-GlcNAc相关干样细胞亚型比例增加（图3k），这一结果证实O-GlcNAc糖基化水平上调可促进子宫内膜上皮细胞的增殖和干性。
作为对比，我们使用OGT抑制剂OSMI-1处理EE-Os，分析降低O-GlcNAc糖基化对非癌性子宫内膜上皮细胞的影响。OSMI-1处理仅轻微影响EE-Os生长，且类器官形成数量无显著变化。TUNEL染色显示OSMI-1处理的EE-Os未出现明显凋亡，多纤毛分化细胞数量保持稳定。对OSMI-1处理的EE-Os中干性、EMT和血管生成标志基因的检测也未发现一致性改变，这些结果表明OGT抑制对EE-Os细胞的影响较为有限。
图3.抑制OGA升高O-GlcNAc糖基化促进非癌性子宫内膜上皮类器官增殖与干性
4.抑制OGT降低O-GlcNAc糖基化可阻碍子宫内膜癌类器官增殖并诱导分化与细胞死亡
为探究降低O-GlcNAc糖基化能否抑制EC-Os中肿瘤细胞生长，我们采用OGT化学抑制剂OSMI-1处理EC-Os（图4a,b）。OSMI-1的加入显著阻碍了EC-Os的形成与生长。与同期对照组相比，OSMI-1处理组中大量EC-Os出现细胞暗化裂解现象，导致类器官数量和体积均显著减少（图4a-d）。TUNEL染色显示OSMI-1处理的EC-Os中存在大量凋亡细胞（图4e）。对形态相对正常的残留EC-Os进行免疫荧光分析发现，经OSMI-1处理后，磷酸化组蛋白H3（PH3）标记的有丝分裂细胞几乎不可见（图4f,g）。同时，这些EC-Os中PAEP阳性分泌细胞和Ac-tubulin标记的多纤毛细胞比例均增加（图4h,i），表明OSMI-1处理促进了细胞分化。与此一致，OSMI-1处理的EC-Os中干性标志物（SSEA-1、SOX9、ALDH1、OCT4、CD133和SOX2）表达显著下调，而分化标志物PAEP表达上调（图4j）。所有间质标志物（FN-1、Vimentin、Snail1、TWIST2、TGFB1和MMP1）表达均下降（图4k），多数血管生成标志物在OSMI-1处理的EC-Os中也呈现表达降低（图4l）。
为确认OSMI-1对EC-Os的作用具有靶向特异性，我们通过短发夹RNA（shRNA）直接敲低OGT表达并重复实验。与OSMI-1处理结果一致，shRNA敲低OGT同样能下调O-GlcNAc糖基化水平，并显著抑制EC-Os的形成与生长。OGT敲低后的EC-Os细胞凋亡增加，残留细胞多呈现多纤毛化，且分化标志物PAEP表达上调、干性基因表达下调。这些结果表明，不同方式诱导的O-GlcNAc糖基化水平降低均可导致EC-Os中肿瘤细胞的生长受限、分化增强和凋亡增加。
我们同样采用OGA抑制剂TMG处理EC-Os以验证其促瘤效应。TMG处理显著增加EC-Os的数量和体积，干性基因（如SOX9、ALDH1、CD133和SOX2）表达上调而分化标志物PAEP下调。此外，所有间质标志物及多数血管生成基因在TMG处理的EC-Os中表达均升高，提示OGA抑制可进一步加剧恶性表型。
子宫内膜类器官的OGT/OGA抑制剂实验显示，EE-Os对O-GlcNAc糖基化下调的敏感性低于EC-Os。为验证此现象，我们选取2例O-GlcNAc糖基化水平较高的EC患者来源EC-Os和2例非EC患者EE-Os进行3D细胞活力检测。除OSMI-1外，还加入其衍生物OSMI-454。结果显示，TMG处理促进EE-Os和EC-Os增殖，而OSMI-1或OSMI-4抑制OGT时，EC-Os的活力降低程度显著大于对照EE-Os（图4m）。这些发现表明，OGT抑制剂能有效抑制体外肿瘤类器官的扩增，尤其对固有高O-GlcNAc糖基化水平的肿瘤效果显著。
图4.抑制OGT降低O-GlcNAc糖基化可阻碍子宫内膜癌类器官增殖并诱导分化与细胞死亡
5.全基因组筛选维持O-GlcNAc糖基化稳态的肿瘤抑制因子
为鉴定调控内皮细胞O-GlcNAc糖基化稳态的关键因子，我们开展了全基因组CRISPR-Cas9敲除筛选实验。将靶向19,050个基因（每个基因6条sgRNA）的慢病毒单导RNA（sgRNA）文库与1000条非靶向对照sgRNA以0.3的感染复数（MOI）共转染293T细胞，确保每个细胞仅表达单一sgRNA。使用抗O-GlcNAc抗体RL2染色后，通过流式分选（FACS）分离RL2荧光信号最强的5%细胞群，并对该群体中的sgRNA进行深度测序（图5a、b）。基于sgRNA丰度数据，采用MAGeCK55计算各基因的稳健秩和聚合（RRA）评分进行排序，RRA评分越小表明基因重要性越高。通过文献回顾我们收集了已知能影响细胞O-GlcNAc糖基化稳态的调控因子56–71。负向调控O-GlcNAc糖基化的基因（如TSC2、SIRT1和TP53）RRA评分较小，在基因列表中较正向调控因子更集中于前半部分（图5c）。对筛选获得的1038个高置信度基因（p<0.05）进行KEGG通路分析，发现这些基因显著富集于ECM-受体相互作用、产热作用、组氨酸代谢、癌症中的蛋白聚糖以及青少年发病的成人型糖尿病等通路（图5d）。
为进一步明确影响内皮细胞（EC）组织中O-GlcNAc糖基化水平的关键调控因子，我们将全基因组筛选获得的1038个阳性候选基因与526个EC潜在抑癌基因72,73进行交叉比对，最终鉴定出18个重叠基因（图5e），包括ACVR1C、AGTR1、CADM2、PRKAA1、CDKN1C、CMTM3、DIRAS3、SIK1、EPHB4、GATA5、ITGAV、KLF10、MAP3K8、PLA2G2A、PTPN11、RNASEL、SPARCL1及FBXO31。基于TCGA UCEC数据集对上述基因进行Kaplan-Meier生存分析，发现仅FBXO31在EC组织中表达下调且与患者不良预后显著相关。为此，我们通过CRISPR技术构建了FBXO31敲除（FBXO31-KO）的293T细胞系。RL2抗体免疫荧光染色证实，FBXO31-KO细胞中O-GlcNAc糖基化水平显著升高（图5f）。
图5.全基因组筛选维持O-GlcNAc糖基化稳态的肿瘤抑制因子
6.FBXO31通过结合并泛素化OGT限制O-GlcNAc糖基化水平
FBXO31作为SCF泛素E3连接酶复合物的底物识别组分，可调控多种蛋白的降解（参考文献74-79）。据此我们推测，FBXO31可能通过直接结合并泛素化O-GlcNAc转移酶OGT来调控O-GlcNAc糖基化水平。为验证FBXO31与OGT的相互作用，我们首先采用细菌纯化的GST-OGT蛋白与表达GFP-FBXO31的293T细胞裂解液进行pull-down实验。Western blot结果显示，相较于GST对照，GST-OGT能显著下拉GFP-FBXO31（图6a）。进一步在过表达Flag-OGT和GFP-FBXO31的293T细胞中进行免疫共沉淀实验，发现GFP-FBXO31可与Flag-OGT共沉淀，且当加入蛋白酶体抑制剂MG132后，免疫沉淀物中Flag-OGT和GFP-FBXO31的含量均显著增加（图6b）。
为评估FBXO31与OGT的相互作用是否调控OGT蛋白稳态，我们在293T细胞中转染梯度浓度的GFP-FBXO31质粒，通过Western blot检测OGT及O-GlcNAc糖基化水平。结果显示，OGT蛋白量与细胞O-GlcNAc糖基化水平均与GFP-FBXO31表达量呈负相关（图6c）。值得注意的是，蛋白酶体抑制剂MG132可显著逆转GFP-FBXO31过表达导致的OGT下调，表明FBXO31通过泛素-蛋白酶体降解途径调控OGT水平（图6d）。
为证实FBXO31能否诱导OGT泛素化，我们在过表达GFP-FBXO31和HA-泛素的293T细胞裂解液中免疫沉淀OGT，Western blot检测到GFP-FBXO31存在时OGT呈现强烈多聚泛素化信号（图6e）。进一步通过体外实验验证：从表达HA标记的Skp1、Cul1和Roc1（含或不含FBXO31）的293T细胞中，用HA磁珠亲和纯化SCF复合物，与细菌纯化的E1、E2、泛素及His-OGT共孵育。结果显示含FBXO31的SCF复合物可直接催化His-OGT发生多聚泛素化（图6f）。鉴于SCF复合物中Skp1通过F-box结构域招募F-box蛋白，我们构建了FBXO31的F-box缺失突变体（FBXO31ΔF）。在293T细胞中，GFP-FBXO31与HA-泛素共表达可诱导免疫沉淀的Flag-OGT发生显著多聚泛素化，而GFP-FBXO31ΔF突变体则显著削弱该效应（图6g），证实FBXO31需依赖完整SCF复合物发挥E3泛素连接酶活性。
在FBXO31-KO的293T细胞中，OGT蛋白及O-GlcNAc糖基化水平均显著升高（图6h）。蛋白质合成抑制剂CHX处理实验显示，FBXO31缺失使OGT半衰期明显延长（图6i），表明FBXO31通过调控OGT降解维持其细胞内稳态。
为验证该调控机制在子宫内膜癌细胞中的普适性，我们在Ishikawa细胞中过表达GFP-FBXO31。免疫荧光显示GFP-FBXO31阳性细胞中OGT及RL2检测的O-GlcNAc信号均显著降低。CRISPR构建的FBXO31-KO Ishikawa细胞中，OGT与O-GlcNAc水平明显上调。虽然内源性FBXO31与OGT相互作用较弱，但外源过表达的GFP-FBXO31与Flag-OGT在Ishikawa细胞中可明确共沉淀。在过表达GFP-FBXO31和HA-泛素的Ishikawa细胞中，免疫沉淀OGT检测到显著的多聚泛素化信号，证实FBXO31在子宫内膜癌细胞中同样通过泛素-蛋白酶体途径调控OGT。
已知O-GlcNAc糖基化可通过稳定YAP、β-catenin和c-Myc等蛋白促进肿瘤进展。在野生型与FBXO31-KO Ishikawa细胞中，虽然YAP和β-catenin变化不明显，但c-Myc水平显著升高且该效应依赖OGT——敲低OGT可使c-Myc恢复至野生型水平。免疫沉淀实验证实c-Myc在子宫内膜癌细胞中存在O-GlcNAc修饰，且FBXO31缺失细胞中O-GlcNAc修饰的c-Myc显著增加。这些结果揭示c-Myc是FBXO31-OGT调控轴下游的关键效应分子，其O-GlcNAc修饰促进子宫内膜癌进展。
图6 FBXO31通过结合并泛素化OGT限制O-GlcNAc糖基化水平
7.FBXO31缺失通过增加O-GlcNAc糖基化促进子宫内膜类器官生长
为探究FBXO31调控O-GlcNAc糖基化稳态的临床意义，我们利用子宫内膜癌队列组织标本进行分析。免疫组化（IHC）显示，相较于正常子宫内膜组织，EC组织中FBXO31蛋白水平显著下调，且常与O-GlcNAc糖基化水平呈负相关模式（图7a, b）。基于IHC信号半定量分析发现，低O-GlcNAc糖基化EC组的FBXO31蛋白水平明显高于高O-GlcNAc糖基化组（图7c）。进一步分析TCGA UCEC队列中虚拟O-GlcNAc指数与FBXO31表达水平的关系，观察到显著负相关性（图7d）。Western blot结果显示，与正常子宫内膜类器官（EE-Os）相比，EC类器官（EC-Os）中FBXO31蛋白水平降低伴随OGT水平升高（图7e），提示EC组织中O-GlcNAc糖基化升高源于OGT上调。将EC队列病例分为FBXO31低表达组与高表达组，发现FBXO31表达与O-GlcNAc糖基化状态及组织学分级显著相关（附表3）。
图7 FBXO31缺失通过增加O-GlcNAc糖基化促进子宫内膜类器官生长
8.OGT化学抑制抑制小鼠模型子宫内膜肿瘤生长
体外实验证实O-GlcNAc糖基化对子宫内膜癌细胞的影响后，我们推测靶向OGT降低O-GlcNAc水平可能成为潜在治疗策略。为此，我们在Ishikawa细胞异种移植小鼠模型中评估了OGT抑制剂OSMI-1的抗肿瘤效果。皮下移植Ishikawa细胞10天后，将荷瘤小鼠随机分为三组，分别通过腹腔注射给予DMSO（溶剂对照）、TMG（20 mg/kg/天）或OSMI-1（10 mg/kg/天）（图8a）。与对照组相比，TMG处理促进肿瘤生长并缩短生存期，而OSMI-1处理显著减小肿瘤体积并延长生存时间（图8b, c）。对切除肿瘤组织的免疫组化分析显示，OSMI-1组O-GlcNAc糖基化水平较TMG组或DMSO对照组明显降低（图8d）。一致性分析表明，OSMI-1处理后肿瘤组织中分化标志物PAEP表达升高，同时多种干性基因表达轻度下调；而TMG处理则导致PAEP表达下降与干性标志物上调。
为探究FBXO31缺失是否促进子宫内膜癌（EC）小鼠模型中的肿瘤形成并增强对OSMI-1治疗的敏感性，我们将野生型（WT）与FBXO31敲除（FBXO31-KO）的Ishikawa细胞皮下接种于裸鼠。移植10天后，将荷瘤小鼠随机分组，通过腹腔注射给予DMSO（溶剂对照）或OSMI-1（10 mg/kg/天）（图8e）。FBXO31-KO细胞形成的肿瘤生长速度显著快于WT组（图8f），且干性基因（SOX9、ALDH、OCT4、CD133和SOX2）表达上调。OSMI-1处理可降低两组肿瘤组织的O-GlcNAc糖基化水平，抑制干性基因表达，并显著延缓WT与FBXO31-KO组的肿瘤生长（图8f）。值得注意的是，FBXO31-KO肿瘤对OSMI-1治疗的敏感性较WT组更高（图8f, g）。此外，CD31免疫荧光染色显示FBXO31-KO肿瘤具有更丰富的血管网络（图8h），而OSMI-1处理能显著抑制其血管生成（图8i）。
综上，本研究证实FBXO31缺失通过增强肿瘤干性和血管生成促进EC体内成瘤，而抑制OGT降低O-GlcNAc糖基化可有效抑制此类肿瘤。这些发现表明，靶向EC中失调的O-GlcNAc糖基化稳态是一种具有临床转化潜力的治疗策略。
图8 OGT化学抑制抑制小鼠模型子宫内膜肿瘤生长
5.相关机制
本研究深入揭示了O-GlcNAc糖基化稳态与子宫内膜癌（EC）进展的分子关联，阐明了异常O-GlcNAc糖基化水平的临床意义，并首次在子宫内膜组织中鉴定出一个调控O-GlcNAc稳态的关键分子模块（图9）。
结论：
该研究揭示了FBXO31通过泛素化修饰O-GlcNAc转移酶OGT来调控O-GlcNAcylation稳态，并抑制子宫内膜恶性肿瘤的进展。研究发现，子宫内膜癌（EC）中O-GlcNAcylation水平与组织学分级呈正相关，且与不良预后相关。FBXO31的缺失会导致O-GlcNAcylation水平升高，促进肿瘤细胞增殖和干性特征。通过小鼠模型实验，研究还证实了靶向OGT的小分子抑制剂能够限制EC肿瘤的形成，表明靶向O-GlcNAcylation稳态是一种有潜力的治疗策略。
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参考文献：
Zhang N, Meng Y, Mao S, Ni H, Huang C, Shen L, Fu K, Lv L, Yu C, Meekrathok P, Kuang C, Chen F, Zhang Y, Yuan K. FBXO31-mediated ubiquitination of OGT maintains O-GlcNAcylation homeostasis to restrain endometrial malignancy. Nat Commun. 2025 Feb 2;16(1):1274.