头颈部鳞状细胞癌的免疫相关基因预后指标
栏目:最新研究动态 发布时间:2021-02-25
研究背景:免疫检查点抑制剂(ICI)治疗,如针对PD-L1、PD1和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA4)的治疗,已显示出显著的生存优势。

研究背景:免疫检查点抑制剂(ICI)治疗,如针对PD-L1、PD1和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA4)的治疗,已显示出显著的生存优势。但是患者对ICI治疗的反应率低,高医疗费用限制其应用。研究发现免疫微环境(TME)等多种因素影响ICI的有效性。了解头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的TME,并找到有价值的生物标志物预测免疫治疗对HNSCC患者的个体化作用具有重要意义。中山大学肿瘤中心陈月等分析了免疫相关基因预后指数(IRGPI) 在HNSCC的免疫治疗中的预后能力(Clin Cancer Res /10.107)。

技术路线图:

研究结果:

1. 免疫相关基因

在差异表达分析中(502例肿瘤vs 44例正常样本),将得到3877个差异表达基因与从ImmPortInnateDB中获得免疫相关基因进行比较分析,得到差异表达的免疫相关基因1131个,其中上调基因860个,下调基因271个。对候选基因进行WGCNA分析获得免疫相关基因(n = 1131)。度数为k的节点个数的对数值log(k), 与该节点出现的概率对数(log(p(k)))呈现负相关, 相关系数大于0.851131个基因被分配到7个模块中。根据Pierson相关系数,蓝色和蓝绿色模块与HNSCC肿瘤密切相关,阈值>20的前50个免疫相关中枢基因. K-M分析结果显示,22个免疫相关基因的表达与HNSCC患者OS密切相关,显著富集在糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、在癌症中的转录错误和长寿调节通路

2. 不同IRGPI组的生存结果

多因素COX回归分析22个免疫相关中枢基因中的独立预后基因。如图1A1BSFRP4CPXM1COL5A13个基因显著影响HNSCC患者的OS。单因素Cox回归分析显示年龄、IRGPIHPV状态和分期与HNSCC的预后显著相关。多因素Cox回归分析证实,在校正了其他临床病理因素后,IRGPI是独立的预后因素(1C)。高IRGPI患者的OS优于低IRGPI患者 (1D)。然后,使用HNSCC数据集(n = 270)验证IRGPI的作用。如图1E所示,IRGPI高亚组患者预后明显优于IRGPI低亚组患者。

3. 不同IRGPI亚群的分子特征

GSEA分析显示,高IRGPI样本的基因集富集于DNA修复和免疫应答相关通路(2A),而低IRGPI样本的基因集在肿瘤和肿瘤转移相关通路中富集(2B)。之后,文章分析了基因突变以进一步了解IRGPI亚群的免疫学特征。IRGPI组的突变数明显高于IRGPI低亚组;并确定了IRGPI亚群中突变率最高的10个基因(2C)。两组中TP53TTNCDKN2ACSMD3FRG1BMUC16NOTCH1FAT1的突变率均高于15%。在高IRGPI亚群中SYNE1NSD1基因的突变常见,而在-IRGPI亚群中PIK3CALRP1B基因的突变更为常见。文章又探讨了IRGPI评分与PD-L1表达及TMB之间的关系。发现IRGPI评分与TMB略有相关,而IRGPI评分与PD-L1无显著相关关系。

4. 不同IRGPI亚群的免疫特性

为分析不同IRGPI亚群中免疫细胞的组成,文章采用Wilcoxon检验比较不同IRGPI亚群中免疫细胞的分布。我们发现CD8 T细胞,初始CD4 T细胞,激活记忆CD4 T细胞、休眠NK细胞和M1巨噬细胞在高IRGPI亚群中含量丰富,而IRGPI-低亚组以原始B细胞、休眠记忆CD4 T细胞和M2巨噬细胞为主(3A)。图3B显示了与免疫表型相关的特征,包括不同IRGPI亚群的临床病理特征。文章应用特定的基因标记定义不同IRGPI亚群之间的免疫和分子功能。在高水平组中CD8 T细胞、MHC I类细胞、损伤修复细胞较多;而在低水平组中,免疫抑制细胞和信号以及肿瘤和转移相关信号较多。而且,上皮-间质转化、TGF-WNT相关信号评分越高的患者预后越差,而P53突变越多、CD8 T细胞越多、M1巨噬细胞越多的患者预后越好;说明IRGPI的预后价值可能源于较好免疫控制和肿瘤生长侵袭性降低。

 

5. IRGPI组与其它分子亚型和免疫分型的关系

HNSCC包括三种免疫亚型:非免疫亚型、免疫衰竭亚型和免疫活性亚型。从图4A中我们可以发现,两组非免疫样本的比例几乎是均等的,但高IRGPI组的免疫活性样本多于低IRGPI组的免疫衰竭样本。图4B中可以看出,低IRGPIIS1IS5亚型较多,而高IRGPIIS4亚型较多。在大规模的HNSCC基因组分析研究IRGPI组中四种不同的分子亚型,即非典型、基础、经典和间质的分布。低IRGPI组包括16%的非典型样本,22%的基础样本,19%的经典样本和43%的间质亚型样本,而高IRGPI组包括36%的非典型样本,37%的基础样本,15%的经典样本和13%的间质样本(4C)。典型亚型在两组间几乎均匀分布,但高IRGPI组的非典典性和基底性标本多于低IRGPI组,间质标本较少。

6. ICI治疗不同IRGPI亚组的疗效

TIDE评估免疫治疗在不同IRGPI亚群中的潜在临床疗效。TIDE预测得分越高,表示免疫逃避可能性越高,提示患者从ICI治疗中获益的可能性越小。如图5IRGPI组的TIDE评分低于低IRGPI组,提示高IRGPI患者比低IRGPI患者更能从ICI治疗中获益。低TIDE分数高的IRGPI组可能比高TIDE分数低的IRGPI组有更好的预后。同时,文章发现IRGPI-高亚组有较高的微卫星不稳定性(MSI)评分,而IRGPI-低亚组有较高的T细胞排斥评分,但在T细胞功能障碍方面两亚组无差异。此外,我们评估了抗PDL-1治疗的两组UC患者中IRGPI的预后价值(16,17)。从图5B和图5C可以看出,高IRGPI患者比低IRGPI患者的OS更好。

TIS组在12个月和18个月的随访中AUCs更好,IRGPI组在18个月和24个月的随访中AUCs更好。因此,我们认为在两个组中,IRGPIOS的预测价值与18基因t细胞炎症标记(TIS)TIDE相当。